I dati aggiornati dello studio di fase 1/2 LINKER-MM1 hanno evidenziato che il trattamento con Linvoseltamab ( Lynozyfic ), un anticorpo bispecifico, è in grado di produrre alti tassi di risposta, con risposte rapide e durature, nei pazienti con mieloma multiplo fortemente pretrattati.

Nei pazienti trattati con la dose raccomandata per la fase 2, 200 mg, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato circa del 70% ed è stato stimato un tasso di durata della risposta (DoR) a 9 mesi vicino al 90%.

Linvoseltamab è un nuovo anticorpo bispecifico che si lega da un lato al recettore CD3 espresso sulle cellule T e dall’altro all’antigene BCMA espresso sulle cellule del mieloma, mettendo in comunicazione i due tipi cellulari e permettendo l’eliminazione delle plasmacellule mielomatose attraverso un meccanismo di citotossicità mediata dalle cellule T.

Studio LINKER-MM1

LINKER-MM1 è uno multicentrico internazionale che ha arruolato pazienti con mieloma multiplo progredito dopo almeno tre linee di terapia, comprendenti un inibitore del proteasoma, un immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38 o pazienti almeno triplo-refrattari.

Nella fase 2 di espansione della dose, al fine di mitigare il rischio di tossicità, in particolare il rischio di sindrome da rilascio delle citochine ( CRS ), nelle prime 2 settimane i partecipanti sono stati trattati con dosi crescenti ( step-up ) di Linvoseltamab ( 5 mg il giorno 1 e 25 mg il giorno 8 ). Nelle 12 settimane successive sono stati trattati invece con la dose piena ( 200 mg ) una volta alla settimana e poi ogni 2 settimane per altre 12 settimane. Dalla settimana 24 in avanti il dosaggio è stato adattato in base alla risposta: per i pazienti che entro la 24a settimana avevano raggiunto almeno una risposta parziale molto buona la frequenza di somministrazione è stata dimezzata, cioè ogni 4 settimane, mentre per gli altri si è continuato con la somministrazione ogni 15 giorni.

L’endpoint primario della fase 2 dello studio era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) valutato da un Comitato di revisori indipendenti in cieco, mentre gli endpoint secondari erano rappresentati dal tasso di risposta obiettiva valutato dagli sperimentatori, la durata delal risposta ( DoR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), lo stato della malattia minima residua ( MRD, misurata con una sensibilità pari a 10-5 ) e la sopravvivenza globale ( OS ).

L’età mediana dei pazienti era di 70 anni (range: 37-91) e oltre un quarto dei partecipanti (il 26,5% ) aveva più 75 anni. Il 14,5% dei pazienti aveva una malattia extramidollare, il 23,1% una percentuale di plasmacellule nel midollo osseo maggiore o uguale a 50 e il 39,3% un profilo citogenetico di alto rischio, caratteristiche generalmente associate a una prognosi sfavorevole. Inoltre, i partecipanti erano già stati fortemente pretrattati. La mediana di linee di terapia già effettuate era pari a 5 (range: 2-16) e l’80,3% dei pazienti era almeno triplo-refrattario.

Dopo un follow-up di 8,1 mesi, il trattamento con Linvoseltamab ha prodotto un tasso di risposte elevato, con un tasso di risposta obiettiva del 69%, un tasso di risposta completa ( CR ) e risposta completa stringente ( sCR ) del 39% e un tasso di risposta parziale ( PC ) molto buona o migliore del 59%. Inoltre, tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta completa stringente e per i quali erano disponibili i dati relativi alla malattia minima residua (n=37), il 50% aveva una malattia minima residua non-rilevabile.

Il tempo mediano di risposta è risultato di un mese e la mediana della durata della risposta non è stata raggiunta. E' stato stimato un tasso di durata della risposta a 9 mesi dell’86,8%.
Anche la mediana della sopravvivenza libera da progressione non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi e il tasso di sopravvivenza libera da progressione stimato a 9 mesi è risultato del 72,8%.

Tutti i pazienti trattati con 200 mg hanno manifestato un evento avverso e l’85% ha manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore. Gli eventi avversi più comuni sono risultati la sindrome da rilascio di citochine (46,3%), la neutropenia (38,5%, nel 37,6% dei casi di grado 3) e l’anemia (38,5%, nel 30,8% dei casi di grado 3). Gli eventi di grado 3/4 più comuni sono stati quelli ematologici, mentre quelli non-ematologici sono stati per lo più di grado 1 o 2.

La sindrome da rilascio di citochine è stata nella maggior parte dei casi di grado lieve e solo un paziente (0,9%) ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine di grado 3, mentre non sono stati segnalati casi di grado 4 o 5. La maggior parte degli episodi si è verificata nelle prime 2 settimane di step-up del dosaggio, più comunemente dopo la prima somministrazione e prima della terza settimana, nella quale iniziava il trattamento con la dose piena. In generale, la sindrome da rilascio di citochine ha esordito il giorno stesso della somministrazione del farmaco e si è risolta entro un giorno. L’effetto avverso è stato gestito efficacemente con i trattamenti standard, e nel 20,4% dei casi è stato trattato con Tocilizumab.

In 9 pazienti (7,7%) si è manifestata una tossicità neurologica (ICANS), per lo più dopo la prima dose e sempre in concomitanza con la sindrome da rilascio di citochine. Solo tre pazienti hanno sviluppato ICANS di grado 3 e non sono stati riportati casi di grado 4 o 5.
In 13 pazienti si sono manifestati effetti avversi che hanno portato al decesso durante il trattamento stesso o entro 30 giorni dall’ultima somministrazione, principalmente a causa di infezioni (10 pazienti), e 2 di essi sono stati ritenuti dal medico curante correlati al farmaco. ( Xagena_2024 )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Meeting, 2024

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