La maggior parte dei pazienti con mieloma multiplo sperimenta una recidiva e lo sviluppo di una malattia refrattaria.
Il numero di pazienti con mieloma multiplo triplo refrattario ( cioè refrattario ad almeno un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e all’anticorpo monoclonale Daratumumab ) è in costante ascesa e, in assenza di opzioni terapeutiche provviste di un beneficio clinico provato, la sopravvivenza di questa popolazione è molto ridotta ( mediana: 1.7 – 3.0 mesi ).

Un’ulteriore opzione di trattamento per i pazienti con mieloma multiplo triplo refrattario potrebbe venire dagli inibitori selettivi del trasporto nucleare ( SINE ), una classe di composti in grado di inibire l’esportina CRM1 ( anche nota come XPO1 ), responsabile del trasporto attivo dal nucleo al citoplasma di numerose proteine ( incluse le proteine ad azione oncosoppressiva [ TSP ] e l' RNA messaggero [ mRNA ] delle oncoproteine ), e iperespressa nelle cellule di mieloma.

Selinexor ( Xpovio ), un potente inibitore orale di XPO1, si è dimostrato in grado di indurre apoptosi in un vasto numero di neoplasie ematologiche e di tumori solidi, attraverso meccanismi complessi che includono la ritenzione nucleare e l’attivazione di onco-soppressori quali p53, p21 e p27, la promozione dell’arresto del ciclo cellulare e la sotto-regolazione della traduzione di oncogeni.

Nei pazienti con mieloma multiplo triplo refrattario, già sottoposti a terapia con Bortezomib, Carfilzomib, Lenalidomide, Pomalidomide, Daratumumab, glucocorticoidi e un agente alchilante, l’efficacia e la sicurezza di Selinexor è stata investigata nello studio di fase 2 STORM, che ha riportato un tasso complessivo di risposta ( pazienti con una risposta almeno parziale ) del 26%.
Lo studio condotto su 122 pazienti in progressione ( numero mediano di precedenti trattamenti: 7; range: 3 -18 ), trattati con 80 mg di Selinexor orale più 20 mg di Desametasone due volte a settimana, ha ottenuto i seguenti tassi di risposta: risposta completa stringente: 2/122 ( 2% ); risposta parziale molto buona: 6/122 ( 5% ); risposta parziale: 24/122 ( 20% ); risposta minima: 16/122 ( 13% ); malattia stabile: 48/122 ( 39% ); progressione di malattia: 32/122 ( 26% ).
La durata mediana della risposta ( DoR ) è stata pari a 4.4 mesi e la sopravvivenza libera da malattia ( PFS ) mediana pari a 3,. mesi. La mediana di sopravvivenza globale ( OS ), pari a 8.6 mesi per l’intera popolazione, è stata pari a 15.6 mesi per i pazienti che avevano ottenuto una risposta parziale o migliore ( 32/122; 26% ) oppure una risposta minima o migliore ( 48/122; 39% ).

Il principale evento avverso associato alla somministrazione di Selinexor, la trombocitopenia, è stato osservato nel 73% dei pazienti ( di grado 3 nel 25% dei casi e di grado 4 nel 33% ).
Altri eventi avversi comunemente osservati erano senso di affaticamento, nausea e riduzione dell’appetito, tipicamente di grado 1 o 2 ( di grado 3 nel 25% dei casi ).
La trombocitopenia, collegabile in parte all’inibizione del signaling della trombopoietina nelle fasi iniziali della megacariopoiesi, è risultata reversibile ed è stata gestita con interruzioni di dose ed agonisti del recettore della trombopoietina.

Tutti pazienti erano pesantemente pretrattati, con una mediana di 7 regimi terapeutici precedenti, inclusa una mediana di 10 agenti antimieloma, e malattia rapidamente progressiva ( aumento del 22% del carcico di malattia nei 12 giorni compresi fra lo screening e l’inizio del trattamento ).( Xagena_2019 )

Fonte: Ematologia - Università La Sapienza Roma, 2019

Xagena_Medicina_2019