Nello studio di fase 1/2 DREAMM-6, l’aggiunta di Belantamab mafodotin ( BlenRep ), un anti-BCMA, alla combinazione standard Bortezomib ( Velcade ) più Desametasone ( regime Vd ) ha prodotto alti tassi di risposta, con un profilo di eventi avversi gestibile, nei pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.

Su 18 pazienti trattati con Belantamab mafodotin 2.5 mg/kg ogni 3 settimane più il regime Vd, più di tre quarti ha risposto al trattamento; oltre il 60% ha avuto una risposta parziale molto buona; il tasso di beneficio clinico è risultato superiore all’80%; e la risposta è apparsa duratura.

Belantamab mafodotin è un coniugato anticorpo-farmaco ( ADC ) per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo.
Belantamab è un anticorpo IgG1 umanizzato diretto contro BCMA ( antigene di maturazione delle cellule B ), coniugato con la citotossina Monometil auristatina-F ( MMAF, un inibitore della polimerizzazione dei microtubuli ).

Il BCMA è un recettore di superficie altamente espresso sulle cellule del mieloma. Belantamab mafodotin si lega all'antigene BCMA ed elimina le cellule del mieloma multiplo attraverso un meccanismo multimodale, tra cui il rilascio all’interno delle cellule esprimenti BCMA di MMAF, che induce l’apoptosi.

Nello studio registrativo DREAMM-2 ( Lancet Oncology 2020 ), Belantamab mafodotin ha dimostrato un’attività clinicamente significativa in monoterapia nei pazienti con mieloma multiplo recidivato / refrattario altamente pretrattati ( refrattarietà alla terapia con un immunomodulatore e un inibitore del proteasoma e refrattarietà e/o intolleranza al trattamento con un anticorpo monoclonale anti-CD38 ).

Nello studio DREAMM-6, Belantamab mafodotin è stato valutato in associazione a un inibitore del proteasoma ( Bortezomib ) o a un immunomodulatore ( Lenalidomide ) più Desametasone, in pazienti in una fase meno avanzata della malattia, con l'obiettivo di un effetto sinergico.

DREAMM-6 è uno studio multicentrico internazionale, che consiste in due parti, a due bracci e in aperto, disegnato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’attività clinica di Belantamab mafodotin in associazione aLenalidomide / Desametasone ( Rd; braccio A ) e Bortezomib / Desametasone ( Vd; braccio B ) nei pazienti con mieloma multiplo già sottoposti a una o più linee di trattamento.

Sono stati presentati i dati del braccio B.

Nella parte 1 dello studio ( dose-escalation ) e nella parte 2 ( dose-expansion ) sono in valutazione due diversi dosaggi di Belantamab mafodotin ( 2.5 e 3.4 mg/kg ), somministrato con una dose singola ( giorno 1 ) o dose split ( dividendo equamente la dose in due somministrazioni ) ( giorni 1 e 8 ) in combinazione con il regime Vd.

Sono stati presentati i dati della coorte di 18 pazienti del braccio B ( 6 nella parte 1 e 12 nella parte 2 ) trattati con 2.5 mg/kg di Belantamab mafodotin somministrati mediante una singola dose, più Bortezomib 1.3 mg/m2 per via sottocutanea e Desametasone 20 mg per via endovenosa o per via orale.

I partecipanti sono stati trattati con la combinazione Belantamab mafodotin più regime Vd per un massimo di 8 cicli, e in seguito con il solo anti-BCMA come terapia di mantenimento fino a progressione della malattia.

Gli endpoint primari dello studio erano l’efficacia, misurata come tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la sicurezza e la tollerabilità.

Nella analisi con cut off dei dati il 30 marzo 2020 sono stati presi in esame 18 pazienti del braccio B.
Il tasso di risposta globale ( ORR ) è stato del 78% ( IC 95%, 52.4-93.6% ), con risposta parziale molto buona in 9 pazienti ( 50% ) e risposta parziale in 5 pazienti ( 28% ).
Una risposta minima è stata osservata in 1 paziente, e 3 pazienti ( 17% ) hanno presentato malattia stabile.
E' stato anche riscontrato un tasso di beneficio clinico dell'83% ( IC 95%, 58.6-96.4% ).
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta a una mediana di 18.2 settimane ( intervallo, 6.0-46.4 ) di trattamento.

Tra i pazienti con precedente esposizione a Bortezomib, il tasso ORR è stato del 75% e in quelli con esposizione a Daratumumab il tasso ORR è stato pari al 67%; i tassi di beneficio clinico erano rispettivamente dell'81% e del 67%.

Tutti e 18 i pazienti hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento, sempre di grado 3/4, che nel 22% dei casi hanno richiesto l’interruzione del trattamento, ma in nessun caso l’interruzione ha riguardato Belantamab.
Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 67% dei casi e sono stati considerati correlati al trattamento nel 28%.
L’83% dei pazienti ha richiesto riduzioni del dosaggio e tutti hanno dovuto posticipare le somministrazioni per gestire gli eventi avversi, di cui 16 con Belantamab mafodotin.

Cinque pazienti hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi: interruzione di Bortezomib ( n=4 ) e di Desametasone ( n=2 ), ma nessuno ha dovuto interrompere a causa di Belantamab mafodotin.

Gli eventi avversi di maggiore interesse sono stati: trombocitopenia echeratopatia.
La trombocitopenia è un evento atteso sia per Belantamab mafodotin sia per Bortezomib. Si è manifestata nel 78% dei pazienti e ha richiesto riduzioni del dosaggio in 6 pazienti ( 33% ) e ritardi nella somministrazione in 7 pazienti ( 39% ), ma in nessun caso ha richiesto l’interruzione del trattamento.
La cheratopatia è un evento avverso atteso di Belantamab mafodotin, associato a MMAF; ha riguardato tutti i pazienti e nel 61% dei casi è stata di grado 3; è stata gestita mediante aggiustamenti del dosaggio in 7 pazienti ( 39% ) o ritardi nella somministrazione di Belantamab mafodotin in 15 pazienti ( 83% ), senza interruzione della terapia.
Tra gli altri eventi avversi, le reazioni correlate all’infusione di grado 2 si sono osservate in 3 pazienti ( 17% ) ma non hanno richiesto modifiche della dose o interruzioni della terapia. ( Xagena_ 2020 )

Fonte: ASH - Blood, 2020

Xagena_Medicina_2020