La Fludarabina ( Fludara ) è uno degli agenti più comuni somministrati per la linfodeplezione prima della terapia con cellule CAR-T diretta contro CD19, ma la sua intensità terapeutica ottimale non è nota.

Utilizzando i dati di un Consorzio multicentrico, è stata stimata l’esposizione alla Fludarabina ( area sotto la curva [ AUC ] ) utilizzando un modello farmacocinetico ( PK ) di popolazione in 199 pazienti adulti con linfomi non-Hodgkin aggressivi a cellule B che hanno ricevuto Axicabtagene ciloleucel ( Axi-cel; Yescarta ).

È stata valutata l'associazione dell'AUC stimata della Fludarabina con gli esiti chiave, con l'obiettivo di trovare un'AUC che ottimizzasse l'efficacia e la tollerabilità.

Sono stati identificati i gruppi con AUC bassa ( inferiore a 18 mg x ora/l, mgh/l ), ottimale ( 18-20 mgh/l ) e alta ( superiore a 20 mgh/l ) per le analisi; l’incidenza cumulativa a 6 mesi di recidiva / progressione della malattia ( recidiva/POD ) per gruppi AUC è stata del 54% ( 45%-62% ), 28% ( 15%-44% ) e 30% ( 14%-47% ), rispettivamente; e i tassi di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 1 anno sono stati del 39% ( 31%-48% ), 66% ( 52%-84% ) e 46% ( 30%-70% ) e i tassi di sopravvivenza globale ( OS ) sono stati rispettivamente del 58% ( 50%-67% ), 77% ( 64%-92% ) e 66% ( 50%-87% ).

Nelle analisi multivariate, rispetto a una AUC bassa, una AUC ottimale è risultata associata a sopravvivenza libera da progressione più alta ( hazard ratio, HR, 0.52; P=0.02 ) e a rischio più basso di recidiva / progressione di malattia ( HR, 0.46; P=0.01 ) senza un aumento del rischio di sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado ( HR, 1.1; P=0.8 ) o sindrome da neurotossicità associata a cellule immunitarie effettrici ( ICANS ) ( HR, 1.36; P=0.2 ).

Un'AUC elevata è risultata associata a rischio maggiore di sindrome da neurotossicità associata a cellule immunitarie effettrici di qualsiasi grado ( HR, 1.9; P=0.02 ).

Sebbene la causa principale di morte in tutti i gruppi fosse la recidiva / progressione della malattia, i decessi non-correlati alla recidiva, inclusi 3 decessi dovuti a sindrome da neurotossicità associata a cellule immunitarie effettrici, sono stati più frequenti nel gruppo con AUC elevata.

Questi risultati hanno indicato che il dosaggio di Fludarabina diretto dalla farmacocinetica per raggiungere un’AUC ottimale può portare a esiti migliori per i pazienti trattati con Axicabtagene ciloleucel. ( Xagena_2023 )

Scordo M et al, Blood Adv 2023; 7: 5579-5585

Xagena_Medicina_2023