Essendo bassa la percentuale di risposta alla monoterapia con un inibitore del checkpoint immunitario è stata valutata l’associazione di due farmaci nei pazienti con linfoma follicolare ( FL ), linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) e leucemia linfatica cronica ( CLL ).

E' stata studiata l’efficacia della associazione di Ibrutinib ( Imbruvica ) e di Nivolumab ( Opdivo ) mediante uno studio a due fasi su 141 pazienti.

Fase A dello studio - L'obiettivo della fase A era quello di definire la sicurezza di Ibrutinib alla dose per os giornaliera di 420 mg nelle leucemia linfatica cronica, nel linfoma follicolare e nel linfoma DLBCL, e alla dose di 560 mg nel linfoma follicolare e nel linfoma DLBCL, in associazione a Nivolumab per via endovenosa alla dose di 3 mg/kg ogni due settimane. In questa fase sono stati arruolati 14 pazienti.

Solo 1 paziente ha mostrato una tossicità dose limitante che ha causato una iperbilirubinemia di grado 3, risolta in 5 giorni.
E' stato pertanto stabilito che la somministrazione di Ibrutinib orale ai dosaggi di 420 mg o di 560 mg in un’unica dose giornaliera, associato a Nivolumab per via endovenosa ogni 14 giorni, avesse un profilo di sicurezza accettabile.

Fase B dello studio - Nella fase B è stata studiata l’associazione dei due farmaci in 4 coorti di pazienti con l’obiettivo principale di stabilire la percentuale di pazienti con risposta globale.

Sono stati arruolati in totale 127 pazienti ( età mediana 65 anni, range 20-89 ), di cui il 61.7% era di sesso maschile.
35 pazienti erano affetti da leucemia linfatica cronica e linfoma a piccoli linfociti, 35 pazienti da linfoma follicolare, 37 pazienti da linfoma DLBCL e 20 pazienti da sindrome di Richter.
La prima coorte era costituita da pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria e linfoma a piccoli linfociti con delezione 17p e 11q non-pretrattati con Ibrutinib o con un inibitore di PD-1.
Nella seconda, terza e quarta coorte sono stati inseriti pazienti con linfoma follicolare; linfoma DLBCL ( tra cui i sottotipi con linfociti B attivati nel centro germinativo ) e sindrome di Richter.

Ai pazienti con leucemia linfatica cronica e linfoma a piccoli linfociti è stato somministrato Ibrutinib alla dose di 420 mg, mentre i pazienti con linfoma follicolare, linfoma DLBCL e sindrome di Richter hanno ricevuto 560 mg di Ibrutinib, in entrambi i casi associato a Nivolumab.

La durata mediana dello studio era di 71.4 settimane per i pazienti con leucemia linfatica cronica, 78.1 settimane per quelli con linfoma a piccoli linfociti, 65.5 per quelli con linfoma follicolare, 19.9 settimane per il linfoma DLBCL e 12.8 settimane la sindrome di Richter, con un numero mediano di terapie precedenti pari a 3 ( range 1-12 ).

Il tasso di risposta globale ( ORR ) ottenuta con l’impiego di Ibrutinib e Nivolumab è stato pari a 61% nei pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio e con linfoma a piccoli linfociti, del 33% in quelli con linfoma follicolare, del 36% in quelli con linfoma DLBCL e del 65% in quelli con sindrome di Richter.

La sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) non è stata valutabile per la leucemia linfatica cronica e per il linfoma a piccoli linfociti a causa del campione di piccole dimensioni, mentre era di 9.1 mesi nei pazienti con linfoma follicolare ( follow-up mediano 19.6 mesi ), di 2.6 mesi in quelli con linfoma DLBCL ( follow-up mediano: 18.4 mesi ) e di 5.0 mesi in quelli con sindrome di Richter ( follow-up mediano: 19.6 mesi ).
E' stato osservato un trend a favore di una maggiore risposta nei pazienti con linfoma DLBCL con una elevata percentuale di positività di PD-L1 ( maggiore o uguale al 5% di cellule tumorali all'analisi immunoistochimica ).

I più comuni eventi avversi di qualsiasi grado sono stati: diarrea ( 33% ), neutropenia ( 31% ) e la fatigue ( 26% ), mentre le reazioni avverse più frequenti di grado 3–4 sono state: neutropenia ( 28% ) e anemia ( 23% ).
In particolare, l’incidenza di questi eventi ematologici era molto diversa in base al tipo di linfoma presente. Ad esempio, la neutropenia di grado 3-4 variava dal 18% nei pazienti con linfoma DLBCL al 53% di quelli con leucemia linfatica cronica o con linfoma a piccoli linfociti, mentre l’incidenza di anemia di grado 3-4 variava dal 13% nei pazienti con linfoma follicolare al 35% in quelli con sindrome di Richter.
Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 28% dei pazienti.

Nessuno degli 11 decessi causati dalla comparsa di eventi avversi è stato correlato al farmaco in studio.

Dallo studio è emerso che l’associazione tra Ibrutinib e Nivolumab a dosaggio pieno ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivati e refrattari.
La percentuale di risposta globale era paragonabile a quelle ottenute con il solo Ibrutinib nel trattamento della leucemia linfatica cronica, del linfoma a piccoli linfociti, del linfoma follicolare e del linfoma diffuso a grandi cellule B.
La risposta clinica nei pazienti con sindrome di Richter era superiore alle aspettative. ( Xagena_2019 )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Meeting, 2019

Xagena_Medicina_2019