I dati di follow-up a 3 anni dello studio di fase 2 OPTIC hanno mostrato che nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica altamente resistente agli inibitori della tirosin chinasi ( TKI ), il trattamento con un inibitore tirosin-chinasico di terza generazione, Ponatinib ( Iclusig ), è risultato efficace nel lungo periodo.

I nuovi risultati hanno, inoltre, confermato che il trattamento con una dose iniziale di Ponatinib di 45 mg/die, seguito da una riduzione a 15 mg/die al raggiungimento di una risposta molecolare con livelli del trascritto BCR::ABL1IS minore o uguale a 1%, è quello che presenta un ottimale rapporto beneficio / rischio, come già evidenziato anche dall’analisi primaria dello studio.

Studio OPTIC

OPTIC ( Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML) è uno studio di fase 2, multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di Ponatinib utilizzando una nuova strategia di aggiustamento della dose sulla base della risposta in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica risultati resistenti a due o più inibitori della tirosin-chinasi precedenti o portatori della mutazione T315I di BCR::ABL1.
L’obiettivo era ottimizzare l'efficacia e migliorare la sicurezza di Ponatinib in questa popolazione di pazienti altamente resistenti.

I pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1:1 al trattamento con tre diverse dosi iniziali di Ponatinib: 45 mg, 30 mg e 15 mg una volta al giorno.
Nelle coorti trattate in partenza con 45 e 30 mg, una volta raggiunta la risposta target le dosi sono state ridotte a 15 mg.

L'endpoint primario era il raggiungimento di livelli del trascritto BCR::ABL1IS minore o uguale a 1% a 12 mesi, mentre gli endpoint secondari includevano altre risposte molecolari e la sicurezza, compresi i tassi di eventi di occlusione arteriosa, valutati in modo prospettico da un Comitato di revisione indipendente.

Lo studio ha riguardato 283 pazienti, con un’età mediana di 48 anni ( intervallo: 18-81 anni ).

Complessivamente, il 98% dei pazienti era stato trattato in precedenza con almeno due inibitori tirosin-chinasici ( 55% con almeno tre ) e il 99% aveva interrotto almeno una terapia precedente a causa dell’insorgenza di resistenze.
Il 40% presentava una o più mutazioni al basale, di cui il 23% la mutazione T315I.

I risultati dell'analisi primaria dello studio OPTIC avevano mostrato un miglioramento del rapporto beneficio / rischio di Ponatinib nei pazienti che avevano iniziato il trattamento alla dose di 45 mg/die, seguito dalla riduzione a 15 mg/die al raggiungimento di una risposta molecolare con livelli di trascritto BCR::ABL1IS minore o uguale a 1%.

A 36 mesi, i pazienti che hanno raggiunto livelli di BCR::ABL1IS minore o uguale all'1% sono risultati il 60,2% nel gruppo trattato inizialmente con Ponatinib 45 mg, il 39,8% in quello trattato inizialmente con 30 mg e il 39,6% in quello trattato inizialmente con 15 mg.
Al 9 maggio 2022, la mediana della durata della risposta non era stata raggiunta in nessuno dei tre bracci di trattamento.

Riguardo all’impatto della mutazione T315I sulla risposta, è stato osservato che, nei portatori di questa alterazione, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risposta target entro 36 mesi è salita al 64% tra quelli trattati inizialmente con 45 mg, scendendo, invece, al 25% e 16% tra quelli trattati inizialmente con 30 e 15 mg, rispettivamente.
Nei pazienti privi della mutazione T315I, i tassi di risposta corrispondenti sono risultati rispettivamente del 60%, 45% e 45%.

Il tasso di sopravvivenza senza progressione a 36 mesi è risultato del 72,5% nel braccio trattato inizialmente con Ponatinib 45 mg, 67,2% in quello trattato inizialmente con 30 mg e 69,7% in quello trattato inizialmente con 15 mg.
Il tasso di sopravvivenza globale a 36 mesi è risultato, rispettivamente, dell’87,4%, 87% e 92,3%.

Tra coloro che hanno raggiunto un livello di trascritto BCR::ABL1IS inferiore o uguale a 1% in qualsiasi momento, la percentuale di quelli che hanno poi perso la risposta in un qualunque momento è risultata del 26,8% ( 15 pazienti su 56 ) nel gruppo trattato inizialmente con Ponatinib 45 mg e 23,7% ( 9 pazienti su 38 ) in quello trattato inizialmente con 30 mg/die.
Riguardo ai pazienti che hanno perso la risposta, in 12 nel gruppo trattato inizialmente con Ponatinib 45 mg e in 3 in quello trattato inizialmente con 30 mg/die, l'aumento della dose di Ponatinib ha prodotto nuovamente una risposta, rispettivamente, in 9 e 2 di questi.

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al trattamento più comuni sono stati: trombocitopenia ( 27% ), neutropenia ( 18% ), ipertensione ( 9% ) e anemia ( 8% ).
L’incidenza di questi eventi non è risultata maggiore nel gruppo trattato inizialmente con Ponatinib 45 mg.

L’incidenza degli eventi occlusivi arteriosi di grado 3 o superiore è risultata del 6% sia nel gruppo trattato inizialmente con Ponatinib 45 mg sia in quello trattato con 30 mg e del 4% in quello trattato con 15 mg. ( Xagena_2022 )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting, 2022

Xagena_Medicina_2022