Una analisi post-hoc dei dati aggiornati a 3 anni dello studio di fase 2 OPTIC ( Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML) ha evidenziato che il trattamento con Ponatinib ( Iclusig ), un inibitore delle tirosin-chinasi ( TKI ) di terza generazione, ha confermato l'efficacia a lungo termine, con un profilo di sicurezza gestibile, nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica resistenti o intolleranti ad almeno due inibitori tirosin-chinasici, impiegati in precedenza.

E' stato osservato che la dose iniziale di Ponatinib di 45 mg, ridotta a 15 mg dopo il raggiungimento di un livello di trascritto BCR::ABL1IS inferiore o uguale a 1%, ha confermato di essere quella in grado di fornire un ottimale rapporto rischio-beneficio, indipendentemente dallo stato mutazionale del gene BCR-ABL1, coerentemente con quanto già emerso dall’analisi primaria dello studio.

Ponatinib è l'unico pan-inibitore tirosin-chinasico di BCR::ABL1, attualmente approvato, in grado di inibire in modo potente tutte le varianti native note e quelle derivanti da una singola mutazione di resistenza di BCR::ABL1, compresa la mutazione T315I, che si è dimostrata essere associata a resistenza agli inibitori tirosinchinasici di seconda e terza generazione.

OPTIC è uno studio multicentrico internazionale randomizzato, in aperto, tuttora in corso, ed è il primo studio che ha cercato di verificare se l’efficacia di Ponatinib possa essere mantenuta anche a dosaggi inferiori o con una riduzione precoce della dose.

Lo studio ha valutato l’efficacia di tre dosi iniziali di Ponatinib nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica che erano risultati resistenti o intolleranti ad almeno due inibitori tirosin-chinasici di prima e seconda generazione o che presentavano la mutazione di resistenza T315I del gene BCR::ABL1.

I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1:1 al trattamento con dosi iniziali di Ponatinib pari a 45 mg ( coorte A ), 30 mg ( coorte B ) e 15 mg ( coorte C ) una volta al giorno.
Successivamente, per coloro che raggiungevano livelli del trascritto BCR::ABL1IS inferiore o uguale a 1%, la dose di Ponatinib è stata ridotta a 15 mg nei pazienti delle coorti trattate inizialmente con 45 mg e 30 mg e a 10 mg in quelli trattati inizialmente con 15 mg.
In caso di perdita della risposta, i pazienti potevano tornare alla dose di partenza.

L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla risposta citogenetica completa ( o risposta MR2 ), cioè il raggiungimento di livelli del trascritto BCR::ABL1IS inferiore o uguale a 1%, a 12 mesi, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta molecolare maggiore, il tasso di risposta citogenetica maggiore, la durata della risposta molecolare maggiore, il tempo di risposta, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ).

Al momento del cut-off dei dati ( 9 maggio 2022 ), la durata mediana del follow-up era di 54 mesi nella coorte A, 51 mesi nella coorte B e 55 mesi, nella coorte C.
Al momento del cut-off dei dati risultavano ancora in trattamento rispettivamente il 44%, il 27% e il 29% dei pazienti nelle tre coorti.

Complessivamente, 282 pazienti, quasi tutti ( 99% ) resistenti agli inibitori tirosin-chinasici, sono stati trattati con Ponatinib, 94 in ciascuna coorte.
I portatori della mutazione T315I rappresentavano il 23,4% dei partecipanti.

Nella sottoanalisi post-hoc dello studio OPTIC è stata valutata la risposta a Ponatinib e la sopravvivenza dei pazienti a 3 anni nelle tre coorti di dosaggio in relazione allo stato mutazionale di BCR::ABL1 all’inizio della terapia.
I pazienti di ciascuna coorte sono stati suddivisi in tre differenti sottogruppi: con il gene non-mutato, portatori della mutazione T315I o portatori di mutazioni diverse da T315I.
Nella coorte trattata con la dose iniziale di 45 mg è stata ottenuta la percentuale più alta di pazienti che hanno raggiunto un livello del trascritto BCR::ABL1IS inferiore o uguale a 1% entro 36 mesi.
In questa coorte, tale percentuale è risultata del 60% tra coloro che non presentavano mutazioni di BCR::ABL1, 64% tra i portatori della mutazione T315I e 56% tra coloro che presentavano mutazioni diverse da T315I.
La durata mediana della risposta ( DoR ) è stata raggiunta solo nel sottogruppo di pazienti portatori della mutazione T315I nelle coorti trattate con la dose iniziale pari a 45 mg e a 30 mg: 16,7 mesi e 12,14 mesi rispettivamente.
La durata mediana di esposizione al farmaco è stata di 84 giorni indipendentemente dalla dose.
Nella popolazione complessiva, la sopravvivenza libera da progressione è risultata di 72,5 mesi nella coorte trattata inizialmente con 45 mg, 67,1 mesi in quella trattata con 30 mg come dose iniziale e 69,7 mesi in quella trattata con 15 mg iniziali.
La sopravvivenza mediana senza progressione non è stata raggiunta in nessuna delle tre coorti sia nel sottogruppo di pazienti senza mutazioni di BCR::ABL1 sia in quello con mutazioni diverse da T315I.
Nei pazienti portatori della mutazione T315I la sopravvivenza mediana libera da progressione non è stata raggiunta nella coorte trattata con la dose iniziale di 45 mg, mentre è risultata di 28,4 mesi nella coorte trattata inizialmente con 30 mg e 45,6 mesi in quella trattata con 15 mg.
La sopravvivenza mediana globale non è stata raggiunta in nessuna delle tre coorti di dosaggio e, all’’interno di ciascuna coorte, in nessuno dei tre sottogruppi definiti in base allo stato mutazionale di BCR::ABL1.

E' stata anche valutata la quota di pazienti che perdevano la risposta nelle tre coorti e in funzione dello stato mutazionale di BCR::ABL1, e se era possibile recuperarla aumentando il dosaggio di Ponatinib.
Indipendentemente dallo stato mutazionale, nelle coorti trattate con i due dosaggi iniziali più alti pochi pazienti hanno perso la risposta e, fra quelli che l’hanno persa, la maggior parte è riuscita a tornare a livelli di BCR::ABL1IS minore o uguale a 1% dopo che la dose del farmaco era stata incrementata.
Nei pazienti portatori della mutazione T315I, il 32% dei pazienti nella coorte A e il 10% nella coorte B sono stati sottoposti a un riadattamento della dose dopo la perdita della risposta. Di questi, rispettivamente il 75% e il 50% hanno raggiunto nuovamente il valore di trascritto BCR::ABL1IS minore o uguale a 1%.
Nei pazienti non-mutati, invece, rispettivamente nel 6% e 5% di essi si è tornati alla dose di partenza di Ponatinib dopo la perdita della risposta e, di questi, rispettivamente il 67% e il 100% hanno raggiunto nuovamente il valore target di BCR::ABL1IS.
Nei pazienti portatori di una mutazione diversa da T315I, il 12,5% di quelli della coorte A è stato sottoposto a un aumento della dose dell'inibitore tirosinchinasico dopo la perdita della risposta, e il 50% di questi ha raggiunto nuovamente la risposta target.
Nessun paziente della coorte B ha perso la risposta.

In conclusione, l’analisi ha mostrato che tutti e tre i regimi di dosaggio di Ponatinib sono in grado di offrire un beneficio clinico nella popolazione di pazienti altamente resistenti analizzata nello studio.
Tuttavia, la dose iniziale di 45 mg è quella in grado di offrire il beneficio maggiore in tutti i sottogruppi di pazienti, sia con mutazione T315I, sia con altre mutazioni di BCR-ABL1, sia con il gene no-mutato.
Le dosi iniziali di 30 e 15 mg, invece, sono efficaci nei gruppi di pazienti con mutazioni di BCR-ABL1 diverse da T315I o senza mutazioni, ma sono meno efficaci nei pazienti portatori della mutazione T315I, nella quale il beneficio maggiore si ottiene con la dose iniziale di 45 mg.

Riguardo alla sicurezza e alla tollerabilità, da questa nuova analisi a 3 anni non sono emerse novità sostanziali rispetto all’analisi precedente.
Nella popolazione complessiva, gli eventi avversi ematologici di grado 3 o maggiore, più comuni correlati al trattamento sono stati: trombocitopenia ( 27% ), neutropenia ( 18% ) e anemia ( 8% ), mentre quelli non-ematologici di grado 3 o maggiore, più comuni, sono stati ipertensione ( 9% ) aumento delle lipasi ( 7% ) e riduzione della conta piastrinica ( 7% ).
Riguardo agli eventi occlusivi arteriosi di grado 3/4, l’incidenza osservata è stata del 6% nella coorte A, 6% nella coorte B e 4% nella coorte C, e non si sono verificati eventi di questo tipo di grado 5 in nessuna delle tre coorti. ( Xagena_2023 )

Fonte: European Hematology Association ( EHA ) Meeting, 2023

Xagena_Medicina_2023