Lo studio di fase 3 GLOW ha valutato la terapia a durata fissa di Ibrutinib ( Imbruvica ) più Venetoclax ( Venclyxto ) [ I+V ] rispetto alla terapia a base di Clorambucile più Obinutuzumab ( Gazyvaro ) [ Clb+O ] per il trattamento in prima linea dei pazienti anziani o unfit con leucemia linfatica cronica ( LLC ).

La terapia Ibrutinib più Venetoclax per via orale, una volta al giorno, si è rivelata superiore in termini di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto alla terapia con Clorambucile più Obinutuzumab; inoltre, Ibrutinib più Venetoclax ha migliorato significativamente la profondità e la durata della remissione.

Con Ibrutinib più Venetoclax, l'85% dei pazienti ha mantenuto la malattia minima residua non-rilevabile ( uMRD ) nel sangue periferico per 1 anno dopo la fine del trattamento.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità di Ibrutinib più Venetoclax è stato in linea con i profili di sicurezza conosciuti di Ibrutinib e Venetoclax e per il trattamento della leucemia linfatica cronica nella popolazione anziana con comorbidità.

Lo studio GLOW ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Ibrutinib più Venetoclax, in prima linea a durata fissa, rispetto a Clorambucile più Obinutuzumab nei pazienti anziani con leucemia linfatica cronica o nei pazienti di età compresa tra i 18 e i 64 anni, classificati unfit per via di un indice di comorbidità CIRS ( cumulative illness rating scale ) superiore a 6 o clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min.

Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con delezione p17 o mutazioni TP53.
I pazienti sono stati randomizzati a uno dei due diversi trattamenti in esame in base allo stato mutazionale del gene della regione variabile della catena pesante dell'immunoglobulina ( IgHV ) e allo stato della delezione 11q.

I pazienti nel braccio Ibrutinib più Venetoclax hanno ricevuto tre cicli di terapia lead-in di Ibrutinib seguiti da 12 cicli di terapia combinata, tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento indipendentemente dallo stato della malattia minima residua ( MRD ).
Nello studio,106 pazienti hanno ricevuto Ibrutinib più Venetoclax e 105 sono stati trattati con Clorambucile più Obinutuzumab ( N=211; età mediana 71 anni ).

A un follow-up mediano di 27.7 mesi, la sopravvivenza libera da progressione, valutata da un Comitato di revisione indipendente ( IRC ), è risultata superiore con la terapia Ibrutinib più Venetoclax a durata fissa rispetto a Clorambucile più Obinutuzumab ( hazard ratio [ HR ] 0.216, intervallo di confidenza [ IC ] al 95%, 0.131-0.357; p inferiore a 0.0001 ); il miglioramento della sopravvivenza senza progressione in relazione al trattamento con Ibrutinib più Venetoclax è stato osservato nei sottogruppi predefiniti, che includevano i pazienti più anziani e quelli unfit.
Per il gruppo Ibrutinib più Venetoclax la sopravvivenza mediana senza progressione non è stata raggiunta e per Clorambucile più Obinutuzumab è stata di 21 mesi ( IC 95%, 16.6-24.7 ).

A tre mesi dalla fine del trattamento ( EOT+3 ), il tasso di uMRD è risultato significativamente più alto per Ibrutinib più Venetoclax rispetto a Clorambucile più Obinutuzumab nel midollo osseo ( 51.9% vs 17.1%; p inferiore a 0.0001 ) e nel sangue periferico ( 54.7% vs 39.0%; p=0.0001 ).

Secondo la valutazione IRC, i tassi di risposta completa ( CRR ) ( compresa la risposta completa con recupero ematologico incompleto ) erano significativamente più alti per Ibrutinib più Venetoclax a durata fissa rispetto a Clorambucile più Obinutuzumab ( 38.7% vs 11.4%; p inferiore a 0.0001 ).

Le risposte con Ibrutinib più Venetoclax a durata fissa sono state persistenti dopo la fine del trattamento ( EOT ); l'84.5% ( 49/58 ) dei pazienti ha mantenuto la uMRD del sangue periferico da EOT+3 a EOT+12 mesi.
Per questo motivo, con un follow-up mediano di 27.7 mesi, il periodo di tempo alla successiva terapia antitumorale è risultato più esteso con Ibrutinib più Venetoclax rispetto a Clorambucile più Obinutuzumab ( HR 0.143 [ IC 95%, 0.05-0.41 ] ).

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni per il trattamento con Ibrutinib più Venetoclax a durata fissa sono stati neutropenia / riduzione della conta dei neutrofili ( 34.9% ), infezioni ( 17% ), diarrea ( 10.4% ); per il trattamento con Clorambucile più Obinutuzumab sono stati: neutropenia / riduzione della conta dei neutrofili ( 49.5% ), trombocitopenia ( 20% ) e infezioni ( 11.4% ).

I decessi durante il trattamento si sono verificati in 7 pazienti con Ibrutinib più Venetoclax a durata fissa e in 2 pazienti con Clorambucile più Obinutuzumab.

Al momento dell'analisi, i dati di sopravvivenza globale erano non-valutabili; si contavano 11 morti nel braccio Ibrutinib più Venetoclax a durata fissa e 12 nel braccio Clorambucile più Obinutuzumab. ( Xagena_2021 )

Fonte: European Hematology Association ( EHA ) Meeting, 2021

Xagena_Medicina_2021