Gli inibitori della Janus chinasi ( JAK ) Ruxolitinib ( Jakavi ), Fedratinib ( Inrebic ) e Pacritinib ( Enpaxiq ) sono l'attuale standard di cura nella mielofibrosi sintomatica. Tuttavia, la progressione della malattia e le tossicità spesso portano alla sospensione di inibitori della Janus chinasi.
Dati preclinici hanno indicato che la combinazione della inibizione di JAK e l'inibizione del bromodominio e del dominio extra-terminale ( BET ) porta a effetti sovrapposti nella mielofibrosi sintomatica.

Pelabresib, un inibitore orale a piccole molecole di BET 1,2, in combinazione con Ruxolitinib ha mostrato miglioramenti nella riduzione del volume della milza ( SVR35 ) e nella riduzione del punteggio totale dei sintomi ( TSS50 ) rispetto al basale nello studio di fase 2 MANIFEST in pazienti con mielofibrosi sintomatica.

Data l'assenza di un confronto clinico testa-a-testa tra gli inibitori della Janus chinasi in monoterapia e gli inibitori della Janus chinasi con la terapia di combinazione con inibitore di BET 1,2, è stata eseguita un'analisi di confronto indiretto aggiustato per l'abbinamento per aggiustare le differenze tra gli studi e consentire il confronto di SVR35, TSS50 e TSS misurato in diversi punti temporali nel braccio 3 di MANIFEST ( Pelabresib con Ruxolitinib nei pazienti con mielofibrosi sintomatica naive-al-trattamento con inibitori della Janus chinasi ), con dati provenienti dai seguenti studi in monoterapia con inibitori JAK nei pazienti naive-al-trattamento con JAK-inibitori: COMFORT-I e COMFORT-II ( Ruxolitinib ), SIMPLIFY-1 ( Ruxolitinib e Momelotinib ) e JAKARTA ( Fedratinib ).

Rapporti del tasso di risposta superiore a 1 sono stati osservati per Pelabresib con Ruxolitinib rispetto a tutti i comparatori per SVR35 e TSS50 alla settimana 24. Miglioramenti nel punteggio TSS sono stati osservati già alla settimana 12 e sono stati duraturi.

Questi risultati hanno indicato che Pelabresib con Ruxolitinib può avere un’efficacia potenzialmente superiore rispetto alla monoterapia con inibitori di JAK nella mielofibrosi sintomatica naive-alla- terapia con JAK-inibitori. ( Xagena_2023 )

Gupta V et al, Blood Adv 2023; 7: 5421-5432

Xagena_Medicina_2023