Le proteine della famiglia BCL-2 regolano la selezione clonale e la sopravvivenza dei linfociti e sono frequentemente iperespresse nel linfoma.

Navitoclax è una piccola molecola ad alta affinità che inibisce l’attività anti-apoptotica di BCL-2 e BCL-XL.

Uno studio di fase 1 di aumento del dosaggio ha valutato la sicurezza e l’attività antitumorale di Navitoclax nei pazienti con tumori linfoidi.

In questo studio, pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni con tumori linfoidi recidivanti o refrattari sono stati arruolati e trattati in 7 Centri negli Stati Uniti nel periodo 2006-2009.

Un disegno di Fibonacci 3+3, modificato, è stato impiegato per assegnare i pazienti a ricevere Navitoclax per via orale 1 volta al giorno mediante uno dei due schemi di dosaggio: in modo intermittente per i primi 14 giorni di un ciclo di 21 giorni ( 14/21 ) alle dosi di 10, 20, 40, 80, 110, 160, 225, 315 o 440 mg/giorno; in modo continuo per 21 giorni in un ciclo di 21 giorni ( 21/21 ) alle dosi di 200, 275, 325 o 425 mg/giorno.

Gli endpoint dello studio erano sicurezza, massima dose tollerata, profilo farmacocinetico, effetti farmacodinamici su piastrine e cellule T e attività antitumorale.

Sono stati arruolati 55 pazienti ( età mediana 59 anni, intervallo interquartile 51-67 ), 38 assegnati a ricevere lo schema di dosaggio 14/21 e 17 quello 21/21.

Gli effetti tossici comuni hanno incluso anemia di grado 1 o 2 ( 41 pazienti ), infezione ( n=39 ), diarrea ( n=31 ), nausea ( n=29 ) e fatigue ( n=21 ); e di grado 3 o 4 trombocitopenia ( n=29 ), linfocitopenia ( n=18 ) e neutropenia ( n=18 ).

Nello schema intermittente 14/21, gli effetti tossici che hanno portato a limitazione di dose sono stati ammissione in ospedale per bronchite ( n=1 ) ed effusione pleurica ( n=1 ), aumento di grado 3 delle aminotransferasi ( n=1 ), trombocitopenia di grado 4 ( n=1 ), aritmia cardiaca di grado 3 ( n=1 ).

Per ridurre il nadir piastrinico associato a schema di somministrazione intermittente 14/21, è stata valutata una dose iniziale di 150 mg/giorno seguita da uno schema di dosaggio continuo 21/21.

Nello schema di dosaggio 21/21, 2 pazienti non hanno completato il primo ciclo e sono stati esclusi dalla valutazione degli effetti tossici dose-limitanti; tali effetti sono stati trombocitopenia di grado 4 ( n=1 ), aumento di grado 3 nelle aminotransferasi ( n=1 ) e sanguinamento gastrointestinale di grado 3 ( n=1 ).

Navitoclax ha mostrato un effetto farmacodinamico su piastrine e cellule T circolanti.

Le risposte cliniche sono state osservate nell’intervallo di dosaggio e in diversi tipi di tumore.

Dieci dei 46 pazienti con malattia valutabile hanno mostrato risposta parziale e queste persone hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 455 giorni.

In conclusione, Navitoclax presenta un nuovo meccanismo di trombocitopenia periferica e linfopenia delle cellule T, attribuibili all’inibizione ad alta affinità di BCL-XL e BCL-2, rispettivamente.
Sulla base di tali osservazioni, una dose iniziale di 7 giorni di 150 mg seguita da una dose di 325 mg somministrata in continuo secondo uno schema 21/21 è stata selezionata per lo studio di fase 2. ( Xagena_2010 )

Wilson WH et al, Lancet Oncol 2010; 11: 1149-1159



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