I risultati di follow-up a lungo termine dello studio di fase 3 IKEMA hanno evidenziato che nei pazienti con mieloma multiplo recidivato, l'aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-CD38 Isatuximab ( Isa; Sarclisa ) a un backbone standard, la doppietta formata dall’inibitore del proteasoma Carfilzomib più Desametasone ( Kd ) porta quasi a raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto al trattamento con la sola doppietta.

Il guadagno di sopravvivenza senza progressione con la tripletta a base di Isatuximab ( Isa-Kd ) è stato di oltre 16 mesi.
La sopravvivenza mediana libera da progressione nel braccio sperimentale è di circa 3 anni.
I dati relativi alla sopravvivenza libera da un seconda progressione ( PFS2 ) hanno mostrato una mediana che si avvicina a 4 anni.
Nel gruppo trattato con il regime Isa-Kd un maggior numero di pazienti ha ottenuto una risposta completa e una risposta completa associata a uno stato di negatività della malattia minima residua ( MRD ) rispetto al gruppo trattato con la sola doppietta.

Isatuximab è un anticorpo monoclonale IgG1 che riconosce un epitopo specifico del CD38, una glicoproteina transmembrana, e agisce attraverso molteplici meccanismi distinti: citotossicità cellulare anticorpo-dipendente ( ADCC ), citotossicità dipendente dal complemento ( CDC ) e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente ( ADCP ), apoptosi, modulazione del microambiente immunitario e inibizione dell’attività ectoenzimatica del CD38.

Nel corso del Virtual Plenary dell’ESMO sono stati presentati nuovi dati dello studio, con una mediana di follow-up che ha raggiunto i 44 mesi.

IKEMA è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto oltre 300 pazienti con mieloma multiplo già trattati in precedenza con 1-3 linee di terapia.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:2 e assegnati al trattamento con la tripletta Isa-Kd ( braccio sperimentale ) oppure con la sola doppietta Kd ( braccio di controllo ), continuando il trattamento fino a progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.
Inoltre, i pazienti non dovevano essere stati trattati in precedenza con Carfilzomib, né aver sviluppato refrattarietà a un anti-CD38.
L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione; erano considerati endpoint secondari chiave il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), il tasso di risposta parziale molto buona o migliore ( VGPR ), il tasso di risposta completa ( CR ), il tasso di negatività per MRD e la sopravvivenza globale ( OS ).

La prima analisi ad interim pianificata, eseguita dopo un follow-up mediano di 20,7 mesi, aveva già evidenziato il beneficio significativo dell’aggiunta di Isatuximab a Kd in relazione all’endpoint primario, con una mediana di sopravvivenza libera da progressione che non era ancora stata raggiunta nel braccio sperimentale, mentre era di 19,15 mesi nel braccio di controllo ( hazard ratio, HR 0,53; IC 99% 0,32-0,89, P=0,0007 ).
Inoltre, nella popolazione intention-to-treat ( ITT ) il trattamento con la tripletta contenente Isatuximab è risultato associato a un miglioramento significativo dei tassi di risposta parziale molto buona o migliore ( 72,6% versus 56,1% ), di risposta completa ( 39,7% vs 27,6% ) e di negatività per MRD ( 29,6% vs 13%).

Con ulteriori 2 anni di follow-up, il vantaggio della sopravvivenza libera da progressione con la combinazione con Isatuximab si è mantenuto rispetto all’analisi precedente: la mediana di sopravvivenza senza progressione è stata pari a 35,7 mesi nel braccio sperimentale contro 19,2 mesi nel braccio di controllo, con una riduzione del 42% del rischio di progressione o morte nei pazienti trattati con la tripletta ( HR 0,58; IC 95,4% 0,42-0,79 ).

Il beneficio della tripletta con Isatuximab rispetto alla doppietta standard si è riscontrato in tutti i sottogruppi e in particolare è risultato indipendente dall’età ( più o meno 65 anni ), dalla funzionalità renale ( eGFR minore di 60 ml/min/1,73 m2 vs maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m2 ) dalla refrattarietà o meno alla Lenalidomide e dalla presenza o assenza dell’amplificazione del cromosoma 1q21.

Il tasso di risposta obiettiva è risultato dell'86,6% nel braccio trattato con il regime Isa-Kd contro 83,7% nel braccio trattato solo con Carfilzomib più Desametasone.
Il vantaggio della tripletta con Isatuximab è rimasto invariato per quanto riguarda il tasso di risposta parziale molto buona o migliore ( 72,6% vs 56,1% ), ma è aumentato per il tasso di risposta completa ( 44,1% vs 28,5% ), tasso di negatività per MRD ( 33,5% vs 15,4% ) e il tasso di risposta completa con MRD-negativa ( 26,3% vs 12,2% ).

I dati di sopravvivenza globale erano immaturi. L'analisi finale di sopravvivenza globale sarà effettuata 3 anni dopo l'analisi ad interim della sopravvivenza libera da progressione.

L'aggiunta di Isatuximab a Carfilzomib più Desametasone non ha aumentato il tasso di eventi avversi fatali correlati al trattamento, né quello degli eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione definitiva del trattamento.
Gli eventi avversi più comuni sono state le reazioni nella sede dell’infusione, per lo più lievi, di grado 1/2, e verificatesi alla prima infusione, mentre gli eventi cardiaci e l’ipertensione hanno mostrato una frequenza simile nei due bracci. ( Xagena_2022 )

Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Virtual Plenary 2022

Xagena_Medicina_2022