Nei pazienti con leucemia linfatica cronica ( LLC ) alla diagnosi, la presenza di sottocloni con mutazioni di TP53 di dimensioni ridotte, sotto la soglia del 20% delle cellule leucemiche, influenza significativamente il successivo decorso clinico della malattia.

La dimostrazione dell’importanza prognostica di piccoli sottocloni leucemici identificati alla diagnosi viene da uno studio condotto su 309 pazienti con leucemia linfatica cronica di nuova diagnosi, nei quali metodiche di ultra-deep-next generation sequencing ( NGS ) sono state utilizzate per l’identificazione di cellule con TP53 mutato ( fino 3 cellule mutate su circa 1000 cellule wild type ).

Complessivamente, tramite sequenziamento standard sono state identificate mutazioni di TP53 nel 9.0% dei pazienti ( 28/309 ).

Sottocloni con mutazioni di TP53 ( frequenza mediana dell’allele: 2.1% ) non-evidenziati dal sequenziamento standard sono stati identificati nel 5.8% ( 18/309 ) dei casi analizzati.

I pazienti con sottocloni TP53-mutato presentavano lo stesso fenotipo clinico e la ridotta sopravvivenza dei pazienti con mutazioni clonali di TP53 ( sopravvivenza globale a 5 anni, 46.3% e 34.6%, rispettivamente, versus 75.1% dei casi con TP53 non-mutato ).

Inoltre, i sottocloni mutati identificati alla diagnosi, seguiti longitudinalmente, sono divenuti la popolazione leucemica predominante al momento della recidiva di malattia e hanno anticipato lo sviluppo di resistenza al trattamento chemioterapico.

Le mutazioni di TP53 rappresentano un importante fattore prognostico di ridotta sopravvivenza e refrattarietà al trattamento nei pazienti con leucemia linfatica cronica.
Tuttavia, ad oggi le informazioni sulla rilevanza clinica di queste alterazioni genetiche sono limitate alle lesioni evidenziabili con i metodi di sequenziamento classico ( Sanger sequencing ).

I dati dello studio hanno dimostrato che tali metodiche classificano erroneamente come wild type circa il 5% dei pazienti con leucemia linfatica cronica di nuova diagnosi, sottostimando lo stato mutazionale di TP53 in circa il 30% dei casi con mutazioni del gene.
Data la rilevanza clinica dei sottocloni mutati che possono essere identificati tramite ultra-deep-NGS, tale metodica dovrebbe essere considerata nella valutazione complessiva delle alterazioni di TP53 nei pazienti con leucemia linfatica cronica. ( Xagena_2014 )

Rossi D et al, Blood 2014; Epub ahead of print

Xagena_Medicina_2014