La leucemia linfatica cronica ( CLL ) è una sindrome linfoproliferativa progressiva. L’età media alla diagnosi è di circa 65 anni e meno del 15% dei casi viene diagnosticato prima dei 60 anni.
La leucemia linfatica cronica, anche nota come leucemia linfocitica cronica, rappresenta la neoplasia ematologica più comune nel mondo occidentale.
Ogni anno colpisce circa 5 persone su 100.000 con un’incidenza che cresce all’aumentare dell’età.
In Italia si stimano circa 1600 nuovi casi all’anno tra gli uomini e 1150 tra le donne.

Il decorso della leucemia linfatica cronica varia da paziente a paziente; in alcuni casi può mantenersi stabile per più di 10 anni e in altri determinare una rapida progressione della malattia.

L’identificazione di fattori prognostici e predittivi, fondamentale per la scelta della terapia, viene fatta valutando la stadiazione della malattia e altri parametri biologici quali, ad esempio, il tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti, il dosaggio della beta-2 microglobulina, la presenza di delezioni e/o mutazioni.

Sulla base di questi parametri è poi possibile individuare per ogni paziente uno specifico percorso terapeutico al momento della progressione di malattia.
Se la malattia è asintomatica solitamente viene adottato l’approccio wait and watch, ovvero si aspetta a iniziare il trattamento e si osserva periodicamente l’andamento della malattia.
In caso invece di progressione di malattia e/o di comparsa di sintomi a essa correlati, in genere si procede con la somministrazione di una chemioimmunoterapia, con l’eccezione dei pazienti che recano mutazioni di TP53 o delezione 17p, nei quali è indicata in prima linea la somministrazione di farmaci biologici [ Ibrutinib oppure Idelalisib e Rituximab oppure Venetoclax ].
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche può rappresentare una opzione per i pazienti più giovani, mentre la radioterapia può essere raramente usata a fini palliativi.

Il trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica distingue tra paziente fit e unfit e per presenza / assenza della delezione del cromosoma 17p e/o della mutazione del gene TP53.

Riguardo ai pazienti non-pretrattati, che non presentano la delezione 17p o le mutazioni di TP53, e che sono definiti unfit, sulla base della presenza di comorbilità che li rendono non-idonei a una terapia a base di Fludarabina a dose piena [ Cumulative Illness Rating Scale ( CIRS ) maggiore di 6; CrCl minore di 70 ml/min ] il trattamento di prima linea consiste in uno dei seguenti regimi chemioterapici: a) Rituximab in combinazione con Clorambucile ( Rtx-Clb ); b) Obinutuzumab in combinazione con Clorambucile ( Obi-Clb ); oppure, c) Ofatumumab in combinazione con Clorambucile ( Ofa-Clb ).

L’efficacia di questi regimi è stata valutata in due differenti studi clinici randomizzati.

Il primo ( Goede et al 2014 ) è stato condotto tra aprile 2010 e luglio 2012 con l’obiettivo di valutare l’efficacia di trattamento di Obinutuzumab o Rituximab in associazione a Clorambucile o Clorambucile in monoterapia nel trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica non-pretrattati e con comorbilità.
L’outcome primario indagato dallo studio era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).

In totale sono stati arruolati 781 pazienti con un’età mediana di 73 anni, clearance della creatinina mediana di 62 ml/min e un punteggio CIRS mediano di 8 al basale.
I regimi ObiClb e Rtx-Clb hanno evidenziato una sopravvivenza PFS più prolungata rispetto a Clb ( PFS mediana: 26.7 mesi con Obi-Clb, 16.3 mesi con ­Rtx-Clb e 11.1 mesi con Clb ).

Successivamente sono stati pubblicati i risultati riguardanti l’estensione dell’analisi fino a maggio 2015. Questo aggiornamento, oltre al dato di sopravvivenza PFS, ha permesso di stimare per i tre regimi il tempo al successivo trattamento ( TTNT ).
Nel confronto Obi-Clb vs Clb, condotto lungo un tempo mediano di osservazione di 42.4 mesi, è stata confermata una migliore sopravvivenza PFS e un maggiore TTNT di Obi-Clb [ PFS mediana 31.1 mesi vs 11.1 mesi – hazard ratio ( HR ) 0.20 ( IC95% 0.15-0.26 ), p minore di 0.0001; TTNT mediano 51.1 mesi vs 15.1 mesi – HR 0.62 (IC95% 0.42-0.92 ), p minore di 0.0001 ].
Anche il secondo confronto, Obi-Clb vs Rtx-Clb, condotto lungo un tempo mediano di osservazione di 39 mesi, ha confermato una migliore sopravvivenza PFS e un maggiore TTNT di Obi-Clb [ PFS mediana 28.7 mesi vs 15.7 mesi – HR 0.46 ( IC95% 0.38-0.55 ), p minore di 0.0001; TTNT mediano 51.1 mesi vs 38.2 mesi – HR 0.57 ( IC95% 0.44-0.74 ), p minore di 0.0001 ].

Il secondo studio ( Hillmen et al 2015 ) ha considerato 477 pazienti ( età mediana 69 anni ) con leucemia linfatica cronica ai quali non poteva essere somministrata una terapia a base di Fludarabina. Di questi, 221 sono stati trattati con Ofatumumab più Clorambucile e 226 con Clorambucile in monoterapia.
La sopravvivenza PFS per il gruppo di pazienti trattati con Ofa-Clb è stata di 22.4 mesi, mentre per il gruppo trattato con Clb è scesa a 13.1 mesi [ HR 0.57 ( IC 95% 0.45-0.72 ), p minore di 0.0001 ]. I pazienti in trattamento con Ofa-Clb hanno inoltre mostrato un maggior TTNT rispetto a quelli trattati con Clb [ 39.8 mesi vs 24.7 mesi – HR 0.49 ( IC 95% 0.36-0.67 ) p minore di 0.0001 ].

Entrambi gli studi hanno evidenziato una maggiore efficacia dei regimi Obi-Clb, Rtx-Clb e Ofa-Clb rispetto a Clorambucile somministrato in monoterapia.
L’utilizzo delle combinazioni di Obinutuzumab, Rituximab o Ofatumumab con Clorambucile sembrerebbe quindi contribuire al prolungamento della sopravvivenza libera da progressione e del TTNT in questo specifico setting di pazienti. ( Xagena_2017 )

Cuneo A et al, Glob Reg Health Technol Assess 2017; 4(1): e227-e234

Xagena_Medicina_2017