La neuropatia periferica indotta da Bortezomib ( Velcade ) è una tossicità dose-limitante nei pazienti con mieloma multiplo, che spesso richiede aggiustamenti del trattamento e influisce sulla qualità di vita.

Nella fase di induzione di uno studio prospettico di fase 3, sono stati valutati i profili molecolari della neuropatia periferica indotta da Bortezomib di insorgenza precoce ( entro 1 ciclo di trattamento ) versus insorgenza tardiva ( dopo 2 o 3 cicli di trattamento ) e questi profili sono stati confrontati con quelli di neuropatia perifrica indotta da Vincristina ( Oncovin ).

Nella fase di induzione dello studio HOVON-65/GMMG-HD4, pazienti ( età 18-65 anni ) con nuova diagnosi di mieloma multiplo di stadio Salmon and Durie 2 o 3 sono stati assegnati in maniera casuale a 3 cicli di trattamento di induzione basato su Bortezomib o Vincristina.

Sono stati analizzati i profili di espressione genica e i polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ) di campioni pre-trattamento di plasmacellule di mieloma e sangue periferico, rispettivamente.

Sono stati analizzati i profili di espressione genica di plasmacellule di mieloma di 329 ( 39% ) pazienti su 833 alla diagnosi e gli SNP in campioni di DNA di 369 ( 44% ) pazienti.

La neuropatia periferica di insorgenza precoce indotta da Bortezomib è comparsa in 20 ( 8% ) pazienti, mentre 63 ( 25% ) hanno sviluppato neuropatia di tipo tardivo.

La neuropatia periferica indotta da Vincristina di insorgenza precoce e tardiva è stata invece osservata in 11 ( 4% ) e 17 ( 7% ) pazienti, rispettivamente.

Sono emersi come geni significativi nelle plasmacellule di mieloma associati a neuropatia periferica di insorgenza precoce indotta da Bortezomib i geni codificanti per enzima RHOBTB2 [ sovraregolati di 1.59 volte; p=4.5 x10(-5) ], coinvolti nell’apoptosi indotta da farmaco, CPT1C [ 1.44 volte; p=2.9 x10(-7) ], coinvolto nella disfunzione mitocondriale e SOX8 [ 1.68 volte; p=4.28 x10(-13) ], coinvolto nello sviluppo del sistema nervoso periferico.

Gli SNP significativi negli stessi pazienti hanno incluso quelli posizionati nel gene apoptotico caspasi 9 [ odds ratio [ OR ] 3.59; p=2.9 x10(-3) ], ALOX12 [ 3.50; p=3.8 x10(-3) ] e IGF1R [ 0•22; p=8.3 x10(-3) ].

Nella neuropatia periferica di insorgenza tardiva indotta da Bortezomib, i geni significativi sono stati SOD2 [ sovraregolato di 1.18 volte; p=9.6 x10(-3) ] e MYO5A [ 1.93 volte; p=3.2 x10(-2) ], coinvolti nello sviluppo e nella funzione del sistema nervoso.

SNP significativi sono stati notati nei geni infiammatori MBL2 [ OR 0.49; p=3.0 x10(-2) ] e PPARD [ 0.35; p=9.1 x10(-3) ] e nei geni della riparazione del DNA ERCC4 [ 2.74; p=1.0 x10(-3) ] ed ERCC3 [ 1.26; p=3.3 x10(-3) ].

Di contro, la neuropatia periferica di insorgenza precoce indotta da Vincristina è risultata caratterizzata dalla sovraregolazione di geni coinvolti nel ciclo cellulare e nella proliferazione inclusi AURKA [ 3.31 volte; p=1.04 x10(-2) ] e MKI67 [ 3.66 volte; p=1.82 x10(-3) ] e la presenza di SNP in geni coinvolti in questi processi - GLI1 ( rs2228224 [ 0.13, p=1.18 x10(-2) ] e rs2242578 [ 0.14, p=3.00 x10(-2) ] ).

La neuropatia periferica di insorgenza tardiva indotta da Vincristina è risultata associata alla presenza di SNP in geni coinvolti in assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione - rs1413239 in DPYD [ 3.29, 5.40 x10(-3) ] e rs3887412 in ABCC1 [ 3.36, p=5.70 x10(-3) ].

In conclusione, questi risultati suggeriscono un’interazione tra fattori legati al mieloma e background genetico del paziente nello sviluppo di neuropatia periferica correlata al trattamento, con differenti pathway molecolari implicati nella neuropatia periferica indotta da Bortezomib e da Vincristina. ( Xagena_2010 )

Broyl A et al, Lancet Oncol 2010; 11: 1057-1065



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