Nello studio di fase 1/2 TRANSCEND CLL 004 la terapia CAR-T a base di Lisocabtagene maraleucel ( Liso-cel; Breyanzi ) ha mostrato di eradicare i segni della malattia in una quota significativa di pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti.

Dopo un follow-up di 21,1 mesi, il trattamento con Lisocabtagene maraleucel ha prodotto un tasso di risposta completa ( endpoint primario dello studio ) pari al 18,4% ( IC 95% 8,8-32; P = 0,0006 ).
Tra i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa, non si sono osservati casi di progressione della malattia o decessi e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta.

TRANSCEND CLL 004 è il primo studio multicentrico registrativo ad aver valutato una terapia con cellule CAR-T dirette contro l’antigene CD19 nei pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti, recidivati o refrattari e andati in progressione durante un trattamento con inibitori di BTK e inibitori di BCL2.

TRANSCEND CLL 004 è uno studio multicentrico di fase 1/2, in aperto, a braccio singolo, in cui si sono valutate le cellule CAR-T Liso-cel in un'ampia popolazione di pazienti ( n=117 ) con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti recidivati o refrattari, che avevano già effettuato almeno due linee di terapia, tra cui un inibitore di BTK.

L’analisi primaria di efficacia ha riguardato un sottogruppo di pazienti ( n=49 ) andati in progressione dopo il trattamento con un inibitore di BTK e il fallimento di regimi basati su inibitori di BCL2, sottogruppo che rappresenta una popolazione di pazienti con malattia avanzata e aggressiva.

I partecipanti sono stati trattati con una dose target di Lisocabtagene maraleucel pari a 100 x 10(6) cellule T vitali CAR-positive.
Nella parte di fase 1 di dose-escalation dello studio si sono valutate la sicurezza e la dose raccomandata per la parte di fase 2. Nella seconda parte è in valutazione Lisocabtagene maraleucel alla dose raccomandata definita nella fase 1.

L’endpoint primario della fase 2 dello studio è il tasso di risposta completa, comprendente anche il tasso di risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo, valutato da un Comitato di revisori indipendenti sulla base delle linee guida del 2018 iwCLL( International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ).

Nei pazienti trattati con Lisocabtagene maraleucel sono stati osservati tassi elevati di non-rilevabilità della malattia minima residua ( uMRD ), con un tasso di uMRD pari al 63,3% ( IC 95% 48,3-76,6 ) nel sangue periferico e 59,2% ( IC 95% 44,2-73,0 ) nel midollo osseo.

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è risultato pari al 42,9% ( IC 95%, 28,8-57,8; P = 0,3931 ), con una durata mediana della risposta di 35,3 mesi ( 11,01-NR ).

I risultati osservati nel sottogruppo pre-specificato sul quale è stata eseguita l’analisi primaria dell’efficacia sono stati coerenti con quelli osservati nell'ampia popolazione di pazienti valutata nello studio, che ha compreso pazienti pesantemente pretrattati, già sottoposti a una mediana di cinque linee di terapia precedenti ( range: 2-12 ) e con malattia ad alto rischio, con un tasso di risposta completa del 18,4% ( IC 95% 10,9-28,1 ), a dimostrazione del fatto che Lisocabtagene maraleucel è in grado di fornire un beneficio clinico a un'ampia popolazione di pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti recidivati o refrattari.

Tra tutti i pazienti trattati nello studio ( n=117 ), compresi quelli pesantemente pretrattati, Lisocabtagene maraleucel ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile, e non sono state osservati nuove problematiche relative alla sicurezza.

La sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) di qualsiasi grado si è manifestata nell'84,6% dei pazienti e nell'8,5% dei casi è stata di grado 3, mentre non sono stati riportati casi di sindrome da rilascio di citochine di grado 4/5.

Gli eventi avversi neurologici di qualsiasi grado sono stati segnalati nel 45,3% dei pazienti e nel 17,9% dei casi sono stati di grado 3 e in un caso ( 0,9% ) di grado 4, mentre non sono state segnalate tossicità neurologiche di grado 5.

I pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti recidivati o refrattari, in particolare quelli che sono andati incontro a una progressione della malattia dopo il trattamento con inibitori di BTK e/o inibitori di BCL2 ( Venetoclax ) hanno un bisogno critico non soddisfatto. Questi pazienti presentano spesso caratteristiche della malattia ad alto rischio ed esiti sfavorevoli, con una sopravvivenza globale breve.
Con le attuali opzioni terapeutiche raramente si ottengono risposte complete e la durata della risposta è limitata nel tempo.
Le risposte complete e durature osservate con Liso-cel nello studio TRANSCEND CLL 004 sono notevoli e rappresentano un passo importante verso l'introduzione nella pratica clinica di un approccio terapeutico personalizzato e basato su cellule T, somministrato con una singola infusione. ( Xagena_2023 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2023

Xagena_Medicina_2023