Nella mielofibrosi, una neoplasia mieloproliferativa senza terapie approvate, oltre alla disregolazione del segnale JAK/STAT, si verifica anche l'attivazione della via AKT/mTOR.

E' stato condotto uno studio di fase 1/2 con Everolimus ( Afinitor ), un inibitore di mTOR, in 39 soggetti con mielofibrosi primaria a rischio intermedio/alto o mielofibrosi post-policitemia vera / post-trombocitemia essenziale.

Le risposte sono state valutate in 30 pazienti nella fase 2.

Nessuna tossicità dose-limitante è stata osservata nella fase 1 fino a 10 mg/die. Quando questa dose è stata utilizzata nella fase 2, la tossicità di grado 3 o superiore è stata poco frequente; la tossicità più comune è stata la stomatite di grado 1-2.

Una rapida e sostenuta riduzione della splenomegalia maggiore del 50% e maggiore del 30% si è verificata, rispettivamente, nel 20% e 44% dei soggetti.

Un totale del 69% e dell’80% dai pazienti ha raggiunto completa risoluzione dei sintomi sistemici e del prurito.

Una risposta nella leucocitosi, anemia e trombocitosi si è verificata nel 15-25% dei casi.

Le risposte cliniche non sono state associate alla riduzione del carico di JAK2 V617F, delle cellule CD34+ circolanti, o dei livelli di citochine, mentre CCDN1 mRNA e il livello di fosfo-p70S6K, target conosciuti di mTOR, e WT1 mRNA sono stati identificati come possibili biomarcatori associati alla risposta.

Il tasso di risposta è stato del 60% quando sono stati usati i parametri del EUMNET ( European Network for Myelofibrosis ) ( 8 risposte maggiori, 7 moderate, 3 minori ) o del 23% utilizzando i paramentri IWG-MRT ( 1 risposta parziale, 6 miglioramenti clinici ).

Questi risultati hanno fornito prova che una terapia indirizzata verso mTOR può essere clinicamente rilevante nella mielofibrosi. ( Xagena_2011 )

Guglielmelli P et al, Blood 2011; 118: 2069-2076



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